Sodan syttymistä pelättiin yleisesti Kuusamossa 30-luvu lopulla ja neuvostojoukkojen arveltiin hyökkäävän Suomeen tätä kautta. Paikkakunnalle sijoitettiinkin syksyn 1939 ylimääräisissä kertausharjoituksissa Erillispataljoona 16, johon useimmat kuusamolaiset asevelvolliset kutsuttiin. Joukko-osasto piti marraskuussa harjoituksia kirkonkylästä rajalle johtavan Lämsänkyläntien varressa. Puna-armeijan suurimmat voimat sodan alkaessa tällä suunnalla keskitettiin kuitenkin Sallaan ja Suomussalmelle. Sotatoimien alettua Kuusamoon sijoitetun pataljoonan pääosa lähetettiin Suomussalmen Alassalmelle ottamaan vastaan Juntusrannalla rajan ylittänyt vihollinen.
Joulukuun 6. päivänä alkaneessa Alassalmen taistelussa Kuusamon, Posion ja Sallan miehistä koostunut pataljoona torjui neuvostohyökkäyksen ja pakotti suuria tappioita kärsineen vihollisen joulun maissa perääntymään rajan pintaan Juntusrannalle.
Pääosa sotaan osallistuneista kuusamolaisista miehistä palveli talvisodan loppuajan täällä Suomussalmen pohjoisosassa everstiluutnantti Ilmari Susiluodon johtamassa ryhmä Sudessa, mihin pataljoona liitettiin jo sodan alkuvaiheissa. Osa pataljoonasta oli sijoitettuna Kuusamoon, missä se torjui muutamien pienehköjen neuvosto-osastojen hyökkäysyritykset. Kuusamolaisia osallistui sotaan myös muilla rintamalohkoilla. Talvisodan taisteluissa kaatui kaikkiaan 55 kuusamolaista miestä.
Suurin osa Kuusamon siviiliväestöstä evakuoitiin sodan alettua Pudasjärven eteläosaan ja Iihin. Suomalaiset joukot polttivat sodan alkuvaiheessa Kuusamon itäosien rakennukset estääkseen hyökkääjältä niiden hyväksi käyttämisen. Neuvostoliiton pommikoneet tekivät sodan aikana useita hyökkäyksiä Kuusamoon aiheuttaen jonkin verran tuhoa.
Välirauhan aika
Talvisodan päätyttyä Kuusamossa elettiin epävarmuudessa. Leimallista tälle runsaan vuoden kestäneelle ajanjaksolle olivat linnoitustyöt, joilla itärajalle johtavat maantiet pyrittiin turvaamaan. Vahvin rakennelmista oli kirkonkylän itäpuolelle rakennettu Salpalinjaan kuuluva bunkkerien ja juoksuhautojen ketju. Kuusamolaisten ohella töihin osallistui runsaasti työväkeä muualta Suomesta ja yhtenä sen rahoittajana toimi Ruotsin valtio.
Ensimmäiset saksalaiset sotajoukot tulivat Kuusamoon kesäkuun alkupuolella. He majoittuivat kirkonkylässä telttoihin ja jatkoivat kohti Sallaa. Kuusamolaisten keskuudessa kierteli huhu, että saksalaiset olisivat jatkamassa matkaansa itärajan yli. Paikalliset lotat tervehtivät saksalaisia heittämällä miehistöä kuljettavien kuorma-autojen lavoille rentukoita autojen ylittäessä Nilojoen.
